Les porphyries hépatiques aiguës (PHA) sont des maladies génétiques rares de la synthèse de l’hème. L’induction de l’acide aminolévulinique synthase 1 (ALAS1) peut entraîner une accumulation des précurseurs neurotoxiques de l’hème : acide aminolévulinique (ALA) et porphobilinogène (PBG) de l’hème qui sont neurotoxiques et qui peuvent provoquer des douleurs neuroviscérales sévères, des crises engageant le pronostic vital et des symptômes invalidants chroniques. Le Givosiran est un agent thérapeutique ARNi expérimental, qui cible l’ALAS1 hépatique afin de réduire l’accumulation d’ALA et de PBG chez les patients atteints de PHA et d’améliorer les manifestations de la maladie.

Une étude de phase 1, multinationale, randomisée, contrôlée contre placebo, a été conduite dans les parties A, B et C pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du Givosiran administré par voie sous-cutanée à des patients atteints de porphyrie aiguë intermittente (PAI). La partie C comportait également des analyses exploratoires de l’activité clinique du Givosiran chez des patients présentant des crises récurrentes (Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT02452372). Les patients parvenus au terme de la phase 1 étaient éligibles pour participer à l’étude d’extension en ouvert (OLE) (NCT0294983).

En février 2018, le Givosiran était généralement bien toléré dans la partie C (cohortes 1 à 3), avec 2 patients ayant présenté des événements indésirables graves. Au cours de la phase 1, l’administration mensuelle a permis un silençage d’environ 60 à 70 % de l’ARNm d’ALAS1. Avec jusqu’à 22 mois de traitement total dans la phase 1/OLE, l’administration continue selon un schéma posologique mensuel de 2,5mg/kg conduit potentiellement à une augmentation de l’impact clinique avec une diminution>80 % de l’ALA et du PBG. Les patients traités par Givosiran ont présenté des réductions moyennes de 93 % du taux annualisé de crises (nécessitant une hospitalisation, des soins d’urgence ou l’administration d’hémine) et de 94 % de l’utilisation annualisée d’hémine, observées dans la période d’extension en ouvert (OLE) comparativement à la période de pré-inclusion de la phase 1.

Givosiran a été généralement bien toléré et a entraîné une diminution rapide, dépendante de la dose et durable des précurseurs ALA et PBG neurotoxiques. Il est important de noter que cette diminution des ALA et PBG a été associée à des réductions marquées du taux annualisé de crises (AAR) et de l’utilisation annualisée d’hémine. Les données complètes de l’étude de phase 1 seront présentées avec les données intermédiaires de l’étude OLE de phase 1/2.